"... la expectativa de la FDA es de" al menos el 50% "de eficacia para cualquier vacuna aprobada".
"... es notable que la evidencia de la disminución de la inmunidad ya era visible en los datos para el corte de datos del 13 de marzo de 2021".
"Pero aunque esta información adicional estuvo disponible para Pfizer en abril, no se publicó hasta finales de julio".
"Hasta que los nuevos ensayos clínicos demuestren que los refuerzos aumentan la eficacia por encima del 50%, sin aumentar los eventos adversos graves, no está claro si la serie de 2 dosis cumpliría con el estándar de aprobación de la FDA a los seis o nueve meses".
"Entonces, a pesar de que esta preimpresión apareció un año después de que comenzara el ensayo, no proporciona datos sobre la eficacia de la vacuna en los últimos seis meses".
"Es difícil imaginar que el <10% de los participantes del ensayo que permanecieron ciegos a los seis meses (que presumiblemente disminuyó aún más después del 13 de marzo de 2021) podría constituir una muestra confiable o válida para producir más hallazgos"
"... no se informaron datos después del 13 de marzo de 2021, eficacia poco clara después de seis meses debido a la falta de cegamiento, evidencia de disminución de la protección independientemente de la variante Delta y notificación limitada de datos de seguridad"
El 28 de julio de 2021, Pfizer y BioNTech publicaron resultados actualizados para su ensayo de vacuna de fase 3 covid-19 en curso. La preimpresión llegó casi un año después de que comenzara el ensayo histórico, y casi cuatro meses desde que las compañías anunciaron estimaciones de eficacia de la vacuna "hasta seis meses".
Pero aquí no encontrará datos de seguimiento de 10 meses. Si bien la preimpresión es nueva, los resultados que contiene no están particularmente actualizados.
De hecho, el documento se basa en la misma fecha de corte de datos (13 de marzo de 2021) que el comunicado de prensa del 1 de abril , y su resultado de eficacia principal es idéntico: eficacia de la vacuna del 91,3% (IC del 95%: 89,0 a 93,2) contra el covid sintomático -19 hasta "hasta seis meses de seguimiento".
La preimpresión de 20 páginas es importante porque representa el relato público más detallado de los datos fundamentales del ensayo que presentó Pfizer en busca de la primera “aprobación total” del mundo de una vacuna contra el coronavirus de la Administración de Alimentos y Medicamentos. Merece un escrutinio cuidadoso.
El elefante llamado "inmunidad menguante"
Desde fines del año pasado, hemos escuchado que las vacunas de Pfizer y Moderna son “95% efectivas” con una eficacia aún mayor contra enfermedades graves ( “100% efectivas”, dijo Moderna).
Independientemente de lo que uno piense sobre las afirmaciones de “95% de efectividad” (mis pensamientos están aquí ), incluso los comentaristas más entusiastas han reconocido que medir la eficacia de la vacuna dos meses después de la dosificación dice poco sobre cuánto durará la inmunidad inducida por la vacuna. "Vamos a mirar muy atentamente la durabilidad de la protección", dijo el vicepresidente senior de Pfizer, William Gruber , autor de la versión preliminar reciente , al comité asesor de la FDA en diciembre pasado.
La preocupación, por supuesto, fue la disminución de la eficacia con el tiempo.
La “inmunidad menguante” es un problema conocido de las vacunas contra la influenza , y algunos estudios muestran una efectividad cercana a cero después de solo tres meses , lo que significa que una vacuna administrada temprano puede, en última instancia, no brindar protección para cuando llegue la “temporada de influenza” algunos meses después.
Si la eficacia de la vacuna disminuye con el tiempo, la pregunta crucial es ¿qué nivel de eficacia proporcionará la vacuna cuando una persona esté realmente expuesta al virus?
A diferencia de las vacunas covid, el rendimiento de la vacuna contra la influenza siempre se ha evaluado durante una temporada completa, no un par de meses.
Así que me llamaron la atención los informes recientes del Ministerio de Salud de Israel. A principios de julio, informaron que la eficacia contra la infección y la enfermedad sintomática "cayó al 64%".
A finales de julio había caído al 39%, donde Delta es la cepa dominante. Esto es muy bajo. Por contexto, la expectativa de la FDA es de una eficacia de “al menos 50%” para cualquier vacuna aprobada.
Ahora Israel, que utilizó casi exclusivamente la vacuna Pfizer, ha comenzado a administrar una tercera dosis de "refuerzo" a todos los adultos mayores de 40 años . }
Y a partir del 20 de septiembre de 2021, EE. UU. Planea hacer lo mismo para todos los adultos "completamente vacunados" ocho meses después de su segunda dosis.
Delta puede no ser responsable
Ingrese la preimpresión de Pfizer. Como un ECA que informa "hasta seis meses de seguimiento" , es notable que la evidencia de una inmunidad menguante ya era visible en los datos al cierre de datos del 13 de marzo de 2021.
"Desde su pico posterior a la dosis 2" , escriben los autores del estudio , "la VE [eficacia de la vacuna] observada disminuyó".
Del 96% al 90% (de dos meses a <4 meses) , luego al 84% (IC del 95%: 75 a 90) “desde los cuatro meses hasta el límite de datos”, lo cual, según mis cálculos (ver nota al pie de la página final de la pieza), fue aproximadamente un mes después.
Pero aunque esta información adicional estuvo disponible para Pfizer en abril, no se publicó hasta finales de julio.
Y es difícil imaginar cómo la variante Delta podría desempeñar un papel real aquí, ya que el 77% de los participantes del ensayo eran de los Estados Unidos, donde Delta no se estableció hasta meses después del corte de los datos.
La disminución de la eficacia tiene el potencial de ser mucho más que un inconveniente menor; puede cambiar drásticamente el cálculo de riesgo-beneficio.
Y sea cual sea su causa (las propiedades intrínsecas de la vacuna, la circulación de nuevas variantes, alguna combinación de las dos u otra cosa), la conclusión es que las vacunas deben ser eficaces.
Hasta que los nuevos ensayos clínicos demuestren que los refuerzos aumentan la eficacia por encima del 50%, sin aumentar los eventos adversos graves , no está claro si la serie de 2 dosis cumpliría con el estándar de aprobación de la FDA a los seis o nueve meses.
La preimpresión de "seis meses" basada en el 7% de los participantes del ensayo que permanecieron ciegos a los seis meses
El punto de tiempo de eficacia final informado en la preimpresión de Pfizer es "desde cuatro meses hasta el límite de datos". El intervalo de confianza aquí es más amplio que los puntos temporales anteriores porque solo la mitad de los participantes del ensayo (53%) llegaron a la marca de cuatro meses, y el seguimiento medio es de alrededor de 4,4 meses (ver nota al pie).
Todo esto sucedió porque a partir de diciembre pasado , Pfizer permitió que todos los participantes del ensayo no fueran cegados formalmente y que los receptores de placebo se vacunen. Para el 13 de marzo de 2021 (corte de datos), el 93% de los participantes del ensayo (41,128 de 44,060; Figura 1 ) no estaban cegados, ingresando oficialmente al "seguimiento de etiqueta abierta". (Lo mismo ocurre con Moderna: a mediados de abril, el 98% de los que recibieron placebo habían sido vacunados ).
A pesar de la referencia a "seguridad y eficacia de seis meses" en el título de la preimpresión, el documento solo informa sobre la eficacia de la vacuna "hasta seis meses", pero no a partir de los seis meses .
Esto no es semántica, ya que resulta que solo el 7% de los participantes del ensayo realmente alcanzaron seis meses de seguimiento ciego (“el 8% de los receptores de BNT162b2 y el 6% de los receptores de placebo tuvieron un seguimiento ≥6 meses después de la dosis 2. ”)
Entonces, a pesar de que este preimpreso apareció un año después de que comenzara el ensayo, no proporciona datos sobre la eficacia de la vacuna en los últimos seis meses , que es el período en el que Israel dice que la eficacia de la vacuna ha caído al 39%.
Es difícil imaginar que el <10% de los participantes del ensayo que permanecieron ciegos a los seis meses (que presumiblemente disminuyó aún más después del 13 de marzo de 2021) podría constituir una muestra confiable o válida para producir más hallazgos. Y la preimpresión no informa ninguna comparación demográfica para justificar análisis futuros.
Enfermedad severa
Con los EE. UU. Inundados de noticias sobre el aumento de casos de la variante Delta, incluidos los "completamente vacunados", el perfil de eficacia de la vacuna está en duda. Pero algunos comentaristas médicos están transmitiendo un mensaje optimista.
El ex comisionado de la FDA, Scott Gottlieb, quien está en la junta de Pfizer , dijo : “Recuerde, la premisa original detrás de estas vacunas era [sic] que reducirían sustancialmente el riesgo de muerte y enfermedades graves y hospitalización. Y esos fueron los datos que surgieron de los ensayos clínicos iniciales ".
Sin embargo, los ensayos no fueron diseñados para estudiar enfermedades graves . En los datos que respaldaban la EUA de Pfizer, la propia empresa caracterizó los resultados del punto final de "covid-19 severo" como "evidencia preliminar". ” No se informaron las cifras de ingresos hospitalarios y se produjeron cero muertes por covid-19 .
En la preimpresión, se informa una alta eficacia contra el "covid-19 severo" en función de todo el tiempo de seguimiento (un evento en el grupo vacunado frente a 30 en el placebo), pero no se informa el número de ingresos hospitalarios, por lo que no lo sabemos que, si alguno, de estos pacientes estaban lo suficientemente enfermos como para requerir tratamiento hospitalario. ( En el ensayo de Moderna, los datos del año pasado mostraron que 21 de 30 casos de “covid-19 severo” no fueron ingresados en el hospital ; Tabla S14 ).
Y sobre la prevención de la muerte por covid-19, hay muy pocos datos para sacar conclusiones: un total de tres muertes relacionadas con covid-19 (una con vacuna, dos con placebo). Hubo 29 muertes totales durante el seguimiento cegado (15 en el brazo de la vacuna; 14 en el placebo).
Sin embargo, la pregunta crucial es si la disminución de la eficacia observada en los datos del criterio de valoración principal también se aplica a la eficacia de la vacuna contra la enfermedad grave. Desafortunadamente, la nueva preimpresión de Pfizer no informa los resultados de una manera que permita evaluar esta pregunta.
¿Aprobación inminente sin transparencia de datos, o incluso una reunión de comité asesor?
En diciembre pasado, con datos limitados, la FDA otorgó a la vacuna de Pfizer un EUA, lo que permitió el acceso a todos los estadounidenses que quisieran uno. Envió un mensaje claro de que la FDA podría abordar la enorme demanda de vacunas sin comprometer la ciencia. Una "aprobación total" podría seguir siendo un listón alto.
Pero aquí estamos, con la FDA supuestamente a punto de otorgar una licencia de comercialización 13 meses después del ensayo fundamental de dos años que aún está en curso, sin datos informados después del 13 de marzo de 2021, eficacia poco clara después de seis meses debido a la falta de cegamiento, evidencia de protección menguante independientemente de la variante Delta, y la notificación de datos de seguridad es limitada. (El informe preliminar informa que "disminución del apetito, letargo, astenia, malestar, sudores nocturnos e hiperhidrosis fueron nuevos eventos adversos atribuibles a BNT162b2 no identificados previamente en informes anteriores", pero no proporciona tablas de datos que muestren la frecuencia de estos u otros eventos adversos .)
No ayuda en las cosas que la FDA ahora diga que no convocará a su comité asesor para discutir los datos antes de aprobar la vacuna de Pfizer. (En agosto pasado, para abordar las dudas sobre las vacunas, la agencia se había " comprometido a utilizar un comité asesor compuesto por expertos independientes para garantizar que las deliberaciones sobre la autorización o la concesión de licencias sean transparentes para el público").
Antes de la preimpresión, mi opinión, junto con un grupo de alrededor de 30 médicos, científicos y defensores de los pacientes, era que simplemente había demasiadas preguntas abiertas sobre todas las vacunas covid-19 para apoyar la aprobación de alguna este año. La preimpresión, desafortunadamente, ha abordado muy pocas de esas preguntas abiertas y ha planteado algunas nuevas.
Reitero nuestro llamado : "desacelere y haga la ciencia correcta; no hay una razón legítima para apresurarse a otorgar una licencia para una vacuna contra el coronavirus".
La FDA debería exigir que las empresas completen el seguimiento de dos años, como se planeó originalmente ( incluso sin un grupo de placebo, todavía se puede aprender mucho sobre la seguridad). Deben exigir estudios adecuados y controlados que utilicen los resultados de los pacientes en la población ahora considerable de personas que se han recuperado del covid.
Y los reguladores deberían reforzar la confianza pública ayudando a garantizar que todos puedan acceder a los datos subyacentes .
Peter Doshi , editor senior de The BMJ.
Intereses en competencia: ayudé a organizar la Coalición en Defensa de Medicamentos con Licencia Adecuada (CAALM), que ha solicitado formalmente a la FDA que se abstenga de aprobar completamente cualquier vacuna covid-19 este año (expediente FDA-2021-P-0786 ). Una lista completa de intereses en competencia está disponible aquí .
Procedencia: encargado; revisado externamente por pares.
Nota al pie: Los cálculos de este artículo son los siguientes. “Aproximadamente 1 mes” del último mes 4 se basa en la última fila de la figura 2 en la preimpresión: 1030/12670 * 12 = 0,98 meses (grupo de vacuna) y 895/11802 * 12 = 0,91 meses (grupo de placebo). “53%” se basa en la Fig. 2: (12670 + 11802) / (23040 + 23037). "4,4 meses" se basa en el promedio de 8412/22505 * 12 = 4,5 (vacuna) y 8124/22434 * 12 = 4,3 (placebo) en la Fig 2.
Fuente: The BMJ
https://anti-empire.com/wait-what-how-does-this-abysmal-shambolic-data-justify-the-approval-of-the-pfizer-vaccine/
